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摘要：目的：为了研究糖尿病周围神经病变发生发展中的机制，本文从血管内皮生长因子（VEGF）与可溶性血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的检测入手，结合临床诊断标准，挖掘与糖尿病周围神经病变相关的生物学过程和信号通路.
方法：收集2012年12月至2014年5月广东医科大学第一附属医院外科切除手术的糖尿病周围神经病变组织包埋标本110例，和病灶旁边为正常神经组织的标本46例，进行VEGF与VEGFR-2蛋白免疫组化检测。统计标本来源患者的信息进行VEGF与VEGFR-2蛋白与糖尿病周围神经病变发生发展的相关性分析。
结果：免疫组化发现VEGF（P=0.012）和VEGFR-2（P=0.018）蛋白在糖尿病周围神经组织中的表达明显高于正常神经组织，具有统计学差异。统计分析发现细胞分化程度低VEGF与VEGFR-2的阳性表达升高；周围神经组织病变程度越大，VEGF与VEGFR-2的阳性表达越高；VEGF与VEGFR-2的阳性率伴随着糖尿病周围神经组织病变程度的增加而有升高趋势；糖尿病周围神经病变组织中VEGF与VEGFR-2之间表现出正相关性。VEGF与VEGFR-2的表达明显影响患者术后5年的生存率，而且VEGF与VEGFR-2a是决定糖尿病周围神经病变患者预后的独立因素。
结论：VEGF与VEGFR-2蛋白与糖尿病周围神经组织病变程度密切相关，而且VEGF与VEGFR-2间存在正相关性关系。VEGF与VEGFR-2极有可能成为治疗糖尿病周围神经组织病变的靶标。
关键词：血管内皮生长因子；可溶性血管内皮生长因子受体2；糖尿病周围神经病变
1 引言
糖尿病是一种慢性终身性疾病，也是多脏器疾病并累及多数脏器，已成为仅次于脑血管和病变神经组织之后，第3位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病[1-3]。根据流行病学调查，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势。根据目前已认知的糖尿病慢性周围神经病变，按受损神经的病理特点主要分为二种[4，5]。1）轴索病：大多数慢性糖尿病周围神经损害属于中枢-周围远端型轴索病，其轴索变性主要分布于传出纤维的远端和背根神经节中枢支的远端。2）髓鞘病：在糖尿病周围神经损害中相对少见。主要因雪旺细胞受损，同一节段的髓鞘发生变性，常见郎飞节旁髓鞘袢收缩，而后整个节段脱失，甚而继发轴索变性[6]。糖尿病神经病变是一种危及生命的并发症包括外周的和植物神经[7]。糖尿病周围神经病变的确切发病机理尚不清楚，但统一的观点认为周围糖尿病神经病变是由多因素导致的。其中涉及到细胞通路和细胞因子表达的改变[8]。对于糖尿病周围神经病变的诊断，主要依据接触史、出现以周围神经病为主的临床表现、结合神经-肌电图检查及现场职业卫生学调查资料，并除外其他类似疾病后方可诊断。
2 材料与方法
2.1 主要材料
收集2012年12月至2014年5月在广东医科大学第一附属医院行外科切除手术的糖尿病周围神经病变组织包埋标本110例，糖尿病周围神经病变组织患者术前均未接受任何治疗。其中，男性患者79例，女性患者31；年龄分布在36-72岁，平均年龄56.4岁，小于等于55岁患者61例，大于55岁患者49；高程度病变26例，中程度病变51例，低程度病变33例；另采集距离病灶5cm以上，且经病理确定为正常糖尿病周围神经组织标本46例作为对照组。切除手术后，定期进行患者随访，记录患者术后5年内的生存率。
2.2 实验试剂
VEGF抗体（兔抗人，Invitrogen），VEGFR-2抗体（兔抗人，Invitrogen），HRP-IgG（羊抗兔，Invitrogen），SP免疫组织化学染色试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司），DAB显色剂（武汉博士德生物工程有限公司）。
2.3 免疫组化法检测VEGF和VEGFR-2蛋白的表达
糖尿病周围神经病变组织蜡块经过修整后，于切片机上切得4μm病理切片。实验中采用SP法，以PBS缓冲溶液作为一抗的阴性对照，进行VEGF和VEGFR-2的免疫组化，实验操作按照SP试剂盒进行。
VEGF集中表达于糖尿病周围神经病变细胞的细胞核区和细胞浆区，阳性反应可见棕黄色颗粒；而VEGFR-2主要表达于糖尿病周围神经病变细胞的细胞浆区，细胞核区弱表达，阳性反应可见棕黄色颗粒。
用染色强度与出现阳性反应面积的百分率之间的乘积作为免疫组化半定量结果。随机选择5个视野进行镜检统计，具体如下：染色无色记为0分，浅黄色记为1分，棕黄色记为2分，深棕色记为3分；出现阳性反应面积的百分率在10%以下记为1分，在10%至50%之间记为2分，在50%至75%之间记为3分，在75%以上记为4分；半定量结果以大于2记为阳性，否则阴性。
2.4 统计学数据分析
所得数据采用SPSS18.0软件进行分析，各因素采用例数或百分数表示；VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变病理参数间的相关性采用Spearman分析，患者术后5年内生存率采用Kaplan-Meier方法分析，多因素采用Cox回归分析。P<0.05具有统计学差异。
3 结果
3.1 免疫组化法检测VEGF和VEGFR-2蛋白的表达
镜检发现，阳性VEGF染色集中在细胞核和细胞浆，见图1A。而VEGFR-2阳性染色多在细胞浆或细胞核，见图1B。110例糖尿病周围神经病变组织标本中出现VEGF阳性染色82例；对照组46例正常周围神经组织出现阳性染色11例。VEGF在神经病变组织细胞中的表达明显高于正常周围神经组织，具有统计学差异（P=0.012，见图2）。110例糖尿病周围神经病变组织标本中出现VEGFR-2阳性染色85例；对照组46例正常周围神经组织出现阳性染色8例。VEGFR-2在癌灶细胞中的表达明显高于正常周围神经组织，具有统计学差异（P =0.018，见图2）。
图1免疫组化检测VEGF和VEGFR-2蛋白在糖尿病神经病变组织中的表达（40×）
图2VEGF和VEGFR-2蛋白在两组中的阳性表达率。*为与正常周围神经组织相比较，P<0.05
3.2 VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变组织病理参数间的相关性分析
从患者的性别、年龄、糖尿病周围神经病变组织细胞分化程度、浸润程度、淋巴结转移与TNM分期6个方面，用Spearman法分析VEGF与VEGFR-2的表达与糖尿病周围神经病变组织病理之间的关系，具体见表1。统计分析后发现VEGF与VEGFR-2的阳性率与糖尿病周围神经病变组织细胞的分化程度、浸润程度、淋巴结转移与TNM分期相关性强。细胞分化程度低VEGF与VEGFR-2的阳性表达升高；病变神经组织细胞浸润程度越大，VEGF与VEGFR-2的阳性表达越高；VEGF与VEGFR-2的阳性率伴随着淋巴结转移有升高趋势；TNM分期越高VEGF与VEGFR-2的阳性率越大。
表1VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变组织病理参数间的相关性分析
糖尿病周围神经病变组织病例参数 患者信息统计 VEGF阳性率 P VEGFR阳性率 P
性别 男 79例 75.9% 0.827 78.5% 0.803
女 31例 71.0% 74.2%
年龄 ≤50岁 61例 72.1% 0.782 75.4% 0.806
＞50岁 49例 77.6% 79.6%
细胞分化程度 高分化 26例 46.2% 0.016 57.7% 0.023
中分化 51例 78.4% 78.4%
低分化 33例 90.9% 90.9%
浸润程度 黏膜及以下 22例 45.5% 0.037 54.5% 0.029
肌层 31例 71.0% 71.0%
浆膜层 57例 87.7% 89.5%
淋巴结转移 伴随淋巴结转移 64例 92.2% 0.007 90.6% 0.002
未伴随淋巴结转移 46例 50.0% 58.7%
TNM分期 Ⅰ-Ⅱ期 38例 55.3% 0.005 65.8% 0.001
Ⅲ-Ⅳ期 72例 84.7% 83.3%
3.3 糖尿病周围神经病变患者中VEGF与VEGFR-2阳性表达的相关性分析
对糖尿病周围神经病变组织免疫组化进行VEGF和VEGFR-2阳性统计分析，发现110例糖尿病周围神经病变标本中，VEGF和VEGFR-2均表现出阳性结果79例；VEGF为阳性表现而VEGFR-2为阴性结果3例；VEGF为阴性结果而VEGFR-2为阳性结果6例；VEGF和VEGFR-2均表现为阴性结果22例（见表2）。糖尿病周围神经病变组织中VEGF和VEGFR-2之间表现出正相关性，即同时表达和同时不表达分布概率可达91.8%（rs=0.481，P=0.019）。
表2糖尿病周围神经病变患者中VEGF与VEGFR-2阳性表达的相关性分析
VEGF+VEGFR-2 患者数目 相关系数
VEGF（+）VEGFR-2（+） 79 rs=0.481，P=0.019
VEGF（+）VEGFR-2（-） 3
VEGF（-）VEGFR-2（+） 6
VEGF（-）VEGFR-2（-） 22
4 术后糖尿病周围神经病变患者的5年生存率和多因素回归分析
对110例糖尿病周围神经病变标本的患者均进行术后5年随访，回访率90%以上。12个月VEGF阳性表达患者生存率为55.5%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为57.3%；24个月VEGF阳性表达患者生存率为49.1%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为50.9%；36个月VEGF阳性表达患者生存率为40.0%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为41.8%；48个月VEGF阳性表达患者生存率为28.2%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为30.0%；60个月VEGF阳性表达患者生存率为19.1%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为20.9%；对患者进行Kaplan-Meier生存率分析，累积生存函数如图3所示。通过对生存率进行Kaplan-Meier分析及Cox多因素分析，发现VEGF和VEGFR-2是糖尿病周围神经病变预后的独立因素。
图3糖尿病周围神经病变标本患者累积生存函数图；A为VEGF因子，B为VEGFR-2因子
5 讨论
糖尿病周围神经病变在我国是高发病率恶性疾病，而且其发病初期诊断率低，使得患者预后复发率高。VEGF和VEGFR-2作为信号转导和转录过程中的关键激活蛋白，可以将细胞外的刺激信号传导至细胞核并诱导靶基因激活转录[9-11]。因此VEGF和VEGFR在糖尿病周围神经病变的发展和恶化中起着至关重要的作用[12]，其表达水平与糖尿病周围神经病变的恶化正相关。VEGF和VEGFR-2的表达水平的上调，促进疾病发生过程中血管的生成，促进疾病的恶性发展[13，14]；VEGF还可以调控基质金属蛋白酶（MMP）的表达，促进病变神经组织的侵袭迁移[15，16]。实验中我们得到相同结论，糖尿病周围神经病变浸润程度越大、TNM分期越高、伴随转移淋巴结的标本中，VEGFR的表达的阳性率越大。通过对病变神经组织的大量研究发现，病变神经组织微环境对病变神经组织的发展至关重要，低氧是病变神经组织微环境的一个重要特征[17，18]。VEGF是病变神经组织细胞适应低氧条件的重要调节蛋白，正常条件下VEGF表达后很快被泛素蛋白酶降解，而低氧或缺氧的病变神经组织微环境干扰了VEGF的降解，增加其稳定和浓度水平。VEGF转移至细胞核内，可以调控VEGF、病变神经组织多药耐药相关蛋白、糖代谢酶和炎症因子等的大量表达，加速病变神经组织血管的形成，增加病变神经组织细胞的糖代谢，降低病变神经组织细胞对放、化疗药物的敏感性，增强病变神经组织的转移和侵袭能力[19，20]。借助于免疫组化手段，通过对糖尿病周围神经病变病理及VEGF蛋白表达的检测结果的统计分析，我们发现VEGF蛋白的表达与糖尿病周围神病变浸润程度越大、TNM分期越高、淋巴结转移的发生存在正相关性。
综述所述，VEGFR2和VEGF对糖尿病周围神经病变的发展及转移淋巴结具有重要的促进作用，它们的表达水平直接影响着糖尿病周围神经病变患者得预后复发率及迁移率。因此VEGFR2和VEGF可以成为糖尿病周围神经病变的治疗和预后评价指标，并很可能成为治疗糖尿病周围神经病变的靶标分子。目前对糖尿病引起的周围神经病变的作用机制研究取得了一系列的成绩，这对我们更为深入地了解周围神经病及其预防和治疗都具有重要意义。但是很多糖尿病神经病变机制仍在探讨之中，还需要开展大量的研究工作。
参考文献：
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[20]Ambati，B.，N.Singh，and S.Amin，Compositions and methods for the intracellular disruption of VEGF and VEGFR-2 by intraceptors，2012，Google Patents.
作者简介：张艳，女，职称：主治医师，学历：本科，籍贯；山东新泰，工作单位：新泰市第2人民医院，科室：内分泌科，出生年月：1970.11.25，方向：糖尿病周围神经病变。
方法：收集2012年12月至2014年5月广东医科大学第一附属医院外科切除手术的糖尿病周围神经病变组织包埋标本110例，和病灶旁边为正常神经组织的标本46例，进行VEGF与VEGFR-2蛋白免疫组化检测。统计标本来源患者的信息进行VEGF与VEGFR-2蛋白与糖尿病周围神经病变发生发展的相关性分析。
结果：免疫组化发现VEGF（P=0.012）和VEGFR-2（P=0.018）蛋白在糖尿病周围神经组织中的表达明显高于正常神经组织，具有统计学差异。统计分析发现细胞分化程度低VEGF与VEGFR-2的阳性表达升高；周围神经组织病变程度越大，VEGF与VEGFR-2的阳性表达越高；VEGF与VEGFR-2的阳性率伴随着糖尿病周围神经组织病变程度的增加而有升高趋势；糖尿病周围神经病变组织中VEGF与VEGFR-2之间表现出正相关性。VEGF与VEGFR-2的表达明显影响患者术后5年的生存率，而且VEGF与VEGFR-2a是决定糖尿病周围神经病变患者预后的独立因素。
结论：VEGF与VEGFR-2蛋白与糖尿病周围神经组织病变程度密切相关，而且VEGF与VEGFR-2间存在正相关性关系。VEGF与VEGFR-2极有可能成为治疗糖尿病周围神经组织病变的靶标。
关键词：血管内皮生长因子；可溶性血管内皮生长因子受体2；糖尿病周围神经病变
1 引言
糖尿病是一种慢性终身性疾病，也是多脏器疾病并累及多数脏器，已成为仅次于脑血管和病变神经组织之后，第3位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病[1-3]。根据流行病学调查，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势。根据目前已认知的糖尿病慢性周围神经病变，按受损神经的病理特点主要分为二种[4，5]。1）轴索病：大多数慢性糖尿病周围神经损害属于中枢-周围远端型轴索病，其轴索变性主要分布于传出纤维的远端和背根神经节中枢支的远端。2）髓鞘病：在糖尿病周围神经损害中相对少见。主要因雪旺细胞受损，同一节段的髓鞘发生变性，常见郎飞节旁髓鞘袢收缩，而后整个节段脱失，甚而继发轴索变性[6]。糖尿病神经病变是一种危及生命的并发症包括外周的和植物神经[7]。糖尿病周围神经病变的确切发病机理尚不清楚，但统一的观点认为周围糖尿病神经病变是由多因素导致的。其中涉及到细胞通路和细胞因子表达的改变[8]。对于糖尿病周围神经病变的诊断，主要依据接触史、出现以周围神经病为主的临床表现、结合神经-肌电图检查及现场职业卫生学调查资料，并除外其他类似疾病后方可诊断。
2 材料与方法
2.1 主要材料
收集2012年12月至2014年5月在广东医科大学第一附属医院行外科切除手术的糖尿病周围神经病变组织包埋标本110例，糖尿病周围神经病变组织患者术前均未接受任何治疗。其中，男性患者79例，女性患者31；年龄分布在36-72岁，平均年龄56.4岁，小于等于55岁患者61例，大于55岁患者49；高程度病变26例，中程度病变51例，低程度病变33例；另采集距离病灶5cm以上，且经病理确定为正常糖尿病周围神经组织标本46例作为对照组。切除手术后，定期进行患者随访，记录患者术后5年内的生存率。
2.2 实验试剂
VEGF抗体（兔抗人，Invitrogen），VEGFR-2抗体（兔抗人，Invitrogen），HRP-IgG（羊抗兔，Invitrogen），SP免疫组织化学染色试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司），DAB显色剂（武汉博士德生物工程有限公司）。
2.3 免疫组化法检测VEGF和VEGFR-2蛋白的表达
糖尿病周围神经病变组织蜡块经过修整后，于切片机上切得4μm病理切片。实验中采用SP法，以PBS缓冲溶液作为一抗的阴性对照，进行VEGF和VEGFR-2的免疫组化，实验操作按照SP试剂盒进行。
VEGF集中表达于糖尿病周围神经病变细胞的细胞核区和细胞浆区，阳性反应可见棕黄色颗粒；而VEGFR-2主要表达于糖尿病周围神经病变细胞的细胞浆区，细胞核区弱表达，阳性反应可见棕黄色颗粒。
用染色强度与出现阳性反应面积的百分率之间的乘积作为免疫组化半定量结果。随机选择5个视野进行镜检统计，具体如下：染色无色记为0分，浅黄色记为1分，棕黄色记为2分，深棕色记为3分；出现阳性反应面积的百分率在10%以下记为1分，在10%至50%之间记为2分，在50%至75%之间记为3分，在75%以上记为4分；半定量结果以大于2记为阳性，否则阴性。
2.4 统计学数据分析
所得数据采用SPSS18.0软件进行分析，各因素采用例数或百分数表示；VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变病理参数间的相关性采用Spearman分析，患者术后5年内生存率采用Kaplan-Meier方法分析，多因素采用Cox回归分析。P<0.05具有统计学差异。
3 结果
3.1 免疫组化法检测VEGF和VEGFR-2蛋白的表达
镜检发现，阳性VEGF染色集中在细胞核和细胞浆，见图1A。而VEGFR-2阳性染色多在细胞浆或细胞核，见图1B。110例糖尿病周围神经病变组织标本中出现VEGF阳性染色82例；对照组46例正常周围神经组织出现阳性染色11例。VEGF在神经病变组织细胞中的表达明显高于正常周围神经组织，具有统计学差异（P=0.012，见图2）。110例糖尿病周围神经病变组织标本中出现VEGFR-2阳性染色85例；对照组46例正常周围神经组织出现阳性染色8例。VEGFR-2在癌灶细胞中的表达明显高于正常周围神经组织，具有统计学差异（P =0.018，见图2）。
图1免疫组化检测VEGF和VEGFR-2蛋白在糖尿病神经病变组织中的表达（40×）
图2VEGF和VEGFR-2蛋白在两组中的阳性表达率。*为与正常周围神经组织相比较，P<0.05
3.2 VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变组织病理参数间的相关性分析
从患者的性别、年龄、糖尿病周围神经病变组织细胞分化程度、浸润程度、淋巴结转移与TNM分期6个方面，用Spearman法分析VEGF与VEGFR-2的表达与糖尿病周围神经病变组织病理之间的关系，具体见表1。统计分析后发现VEGF与VEGFR-2的阳性率与糖尿病周围神经病变组织细胞的分化程度、浸润程度、淋巴结转移与TNM分期相关性强。细胞分化程度低VEGF与VEGFR-2的阳性表达升高；病变神经组织细胞浸润程度越大，VEGF与VEGFR-2的阳性表达越高；VEGF与VEGFR-2的阳性率伴随着淋巴结转移有升高趋势；TNM分期越高VEGF与VEGFR-2的阳性率越大。
表1VEGF与VEGFR-2阳性表达与糖尿病周围神经病变组织病理参数间的相关性分析
糖尿病周围神经病变组织病例参数 患者信息统计 VEGF阳性率 P VEGFR阳性率 P
性别 男 79例 75.9% 0.827 78.5% 0.803
女 31例 71.0% 74.2%
年龄 ≤50岁 61例 72.1% 0.782 75.4% 0.806
＞50岁 49例 77.6% 79.6%
细胞分化程度 高分化 26例 46.2% 0.016 57.7% 0.023
中分化 51例 78.4% 78.4%
低分化 33例 90.9% 90.9%
浸润程度 黏膜及以下 22例 45.5% 0.037 54.5% 0.029
肌层 31例 71.0% 71.0%
浆膜层 57例 87.7% 89.5%
淋巴结转移 伴随淋巴结转移 64例 92.2% 0.007 90.6% 0.002
未伴随淋巴结转移 46例 50.0% 58.7%
TNM分期 Ⅰ-Ⅱ期 38例 55.3% 0.005 65.8% 0.001
Ⅲ-Ⅳ期 72例 84.7% 83.3%
3.3 糖尿病周围神经病变患者中VEGF与VEGFR-2阳性表达的相关性分析
对糖尿病周围神经病变组织免疫组化进行VEGF和VEGFR-2阳性统计分析，发现110例糖尿病周围神经病变标本中，VEGF和VEGFR-2均表现出阳性结果79例；VEGF为阳性表现而VEGFR-2为阴性结果3例；VEGF为阴性结果而VEGFR-2为阳性结果6例；VEGF和VEGFR-2均表现为阴性结果22例（见表2）。糖尿病周围神经病变组织中VEGF和VEGFR-2之间表现出正相关性，即同时表达和同时不表达分布概率可达91.8%（rs=0.481，P=0.019）。
表2糖尿病周围神经病变患者中VEGF与VEGFR-2阳性表达的相关性分析
VEGF+VEGFR-2 患者数目 相关系数
VEGF（+）VEGFR-2（+） 79 rs=0.481，P=0.019
VEGF（+）VEGFR-2（-） 3
VEGF（-）VEGFR-2（+） 6
VEGF（-）VEGFR-2（-） 22
4 术后糖尿病周围神经病变患者的5年生存率和多因素回归分析
对110例糖尿病周围神经病变标本的患者均进行术后5年随访，回访率90%以上。12个月VEGF阳性表达患者生存率为55.5%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为57.3%；24个月VEGF阳性表达患者生存率为49.1%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为50.9%；36个月VEGF阳性表达患者生存率为40.0%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为41.8%；48个月VEGF阳性表达患者生存率为28.2%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为30.0%；60个月VEGF阳性表达患者生存率为19.1%，VEGFR-2阳性表达患者生存率为20.9%；对患者进行Kaplan-Meier生存率分析，累积生存函数如图3所示。通过对生存率进行Kaplan-Meier分析及Cox多因素分析，发现VEGF和VEGFR-2是糖尿病周围神经病变预后的独立因素。
图3糖尿病周围神经病变标本患者累积生存函数图；A为VEGF因子，B为VEGFR-2因子
5 讨论
糖尿病周围神经病变在我国是高发病率恶性疾病，而且其发病初期诊断率低，使得患者预后复发率高。VEGF和VEGFR-2作为信号转导和转录过程中的关键激活蛋白，可以将细胞外的刺激信号传导至细胞核并诱导靶基因激活转录[9-11]。因此VEGF和VEGFR在糖尿病周围神经病变的发展和恶化中起着至关重要的作用[12]，其表达水平与糖尿病周围神经病变的恶化正相关。VEGF和VEGFR-2的表达水平的上调，促进疾病发生过程中血管的生成，促进疾病的恶性发展[13，14]；VEGF还可以调控基质金属蛋白酶（MMP）的表达，促进病变神经组织的侵袭迁移[15，16]。实验中我们得到相同结论，糖尿病周围神经病变浸润程度越大、TNM分期越高、伴随转移淋巴结的标本中，VEGFR的表达的阳性率越大。通过对病变神经组织的大量研究发现，病变神经组织微环境对病变神经组织的发展至关重要，低氧是病变神经组织微环境的一个重要特征[17，18]。VEGF是病变神经组织细胞适应低氧条件的重要调节蛋白，正常条件下VEGF表达后很快被泛素蛋白酶降解，而低氧或缺氧的病变神经组织微环境干扰了VEGF的降解，增加其稳定和浓度水平。VEGF转移至细胞核内，可以调控VEGF、病变神经组织多药耐药相关蛋白、糖代谢酶和炎症因子等的大量表达，加速病变神经组织血管的形成，增加病变神经组织细胞的糖代谢，降低病变神经组织细胞对放、化疗药物的敏感性，增强病变神经组织的转移和侵袭能力[19，20]。借助于免疫组化手段，通过对糖尿病周围神经病变病理及VEGF蛋白表达的检测结果的统计分析，我们发现VEGF蛋白的表达与糖尿病周围神病变浸润程度越大、TNM分期越高、淋巴结转移的发生存在正相关性。
综述所述，VEGFR2和VEGF对糖尿病周围神经病变的发展及转移淋巴结具有重要的促进作用，它们的表达水平直接影响着糖尿病周围神经病变患者得预后复发率及迁移率。因此VEGFR2和VEGF可以成为糖尿病周围神经病变的治疗和预后评价指标，并很可能成为治疗糖尿病周围神经病变的靶标分子。目前对糖尿病引起的周围神经病变的作用机制研究取得了一系列的成绩，这对我们更为深入地了解周围神经病及其预防和治疗都具有重要意义。但是很多糖尿病神经病变机制仍在探讨之中，还需要开展大量的研究工作。
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作者简介：张艳，女，职称：主治医师，学历：本科，籍贯；山东新泰，工作单位：新泰市第2人民医院，科室：内分泌科，出生年月：1970.11.25，方向：糖尿病周围神经病变。