噻唑烷二酮类药物的问世是糖尿病治疗药物领域的重大突破,其通过减少胰岛素抵抗,有效的发挥胰岛素功能,起到保护胰岛β细胞,恢复自身分泌胰岛素的功能,达到长期控制血糖稳定以及改善脂类代谢和预防糖尿病肾脏病变。与通过刺激胰岛素β细胞来促进胰岛素释放的磺酰脲类,以及与通过促进组织对葡萄糖的摄取和利用抑制肝糖原异生,拮抗胰高血糖素的双胍类药物等相比,噻唑烷二酮类药物具有无法比拟的优点,因此,它成为糖尿病患者首选的抗糖尿病药物。　　 随着噻唑烷二酮类药物的广泛应用和深入研究,在临床上出现一些药物不良反应,如致骨质疏松、轻度至中度水钠潴留导致的水肿,体重增加等,这可能进一步加剧了糖尿病患者本身就具有较高的心血管疾病的发病风险,导致了临床工作者对该药的应用持谨慎态度。因此,我们运用药物设计的基本原理,对具有良好活性的噻唑烷二酮类药物的结构进行修饰来优化出毒副作用更少的PPAR调节剂。　　 噻唑烷二酮类药物中起作用的主要药效团之一是呈酸性的噻唑烷-2,4-二酮环,本文对该部位结构修饰,经互变异构以及共轭效应将噻唑烷酮环氮原子上的活性氢转移到N-烷基化的α位,使药物分子构象发生变化,导致噻唑烷二酮衍生物的药效团与受体结合的构象在立体结构上发生改变。因此,吡咯列酮完全激动PPARγ变成选择性激动或部分激动,其产生的活性相对减弱的同时减轻其完全激动带来的副作用。　　 其次,在选择性PPAR调节剂(SPPARM)筛选模型尚未建立成熟而已具有体外抗乙肝病毒模型实验条件下,采用抗乙肝病毒模型对已合成的二十一个噻唑烷二酮类衍生物进行初步抗病毒活性筛选和评价。实验结果显示:所试的噻唑烷二酮类衍生物部分具有较为显著的抗乙肝病毒活性,其中化合物PGZ-4、PGZ-6、PGZ-8、PGZ-9、PGZ-14、PGZ-21等的活性较强。　　 第三,药物的药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响,而药代动力学性质又主要是由药物理化性质决定的,如溶解度,分配系数等。在一项多中心的Ⅲ期临床试验中出现罗格列酮起效较格列本脲慢,但是中远期两者效果相当,大剂量罗格列酮的疗效优于格列本脲,并且在文迪雅说明书中提到了在治疗2周后血糖降低,2～3月可观察到显著的疗效,在停止服药后药效还能持续一段时间。因此,我们推断该药物的吸收与药物的脂溶性有关。在本文中,我们对罗格列酮LogP值的测定和预测,旨在揭示药效——剂量——脂溶性三者之间的关系。同时运用Pallas软件对其理论预测,发现实验测定数据与该软件预测的LogP值的变化趋势相一致,由此,运用Pallas软件对吡咯列酮衍生物进行LogP值以及药物吸收参数预测,在遵循LogP值和药物设计Linpisky‘五原则’的基础上,从而判断药物的吸收、分布、代谢等过程。因此,Pallas软件可用来对设计的药物候选分子进行虚拟筛选,从而节省大量的人力物力,具有一定的理论指导意义。　　 综上所述,本文对噻唑烷二酮类药物进行结构修饰,活性筛选以及理化性质的研究,结果达到了本文设计的初步目的和要求。